背景
几十年来，灭菌行业几乎没有什么变化，而现在，灭菌是一个热门话题。这包括医疗包装行业。由于不确定美国环保署 (EPA) 对商业消毒器环氧乙烷排放的严格规定的影响，以及伽马灭菌的问题，公司正在寻找替代方法。虽然替代方法的前景可能令人兴奋，但从我的角度来看，现实也很重要。有许多重大的障碍需要克服——没有一种完美的解决方案可以立即替代现有的解决方案。
对伽马的担忧：约占市场的 40%
伽马灭菌使用放射性同位素钴-60，该同位素是通过在核反应堆中用中子轰击自然产生的钴-59 直到其变得放射性而产生的。然后，合同辐照器使用它对医疗器械进行灭菌，或由医院使用发射的伽马射线进行癌症治疗。例如，这些设施和材料的安全性受到了更严格的审查，因为它们通常比核反应堆更不安全。2013 年，一辆载有放射性钴-60 的卡车在墨西哥的一个加油站被盗。这引发了人们对恐怖分子获得这种放射性物质并可能制造“脏弹”的担忧。在放射性废料的处置方面也存在环境问题。许多政府已经呼吁改用不使用放射性物质的电子束或 x 射线等基于加速器的辐照过程。伽马灭菌的另一个潜在问题是钴的供应。钴被用于生产电动汽车电池，而很大一部分钴来自政治不稳定的刚果，因此能否充分供应市场并避免设备短缺是一个问题。预计未来的需求将超过供应。
电子束已经被使用多年，但只有大约 5% 的工业灭菌器械使用这种方法。原因是电子束穿透性不如伽马射线强。电子有质量，这限制了它们穿透产品的能力。伽马射线和 x 射线使用的光子没有质量，因此在密度较大的产品和灭菌负荷中穿透效果更好。x 射线对工业来说并不新鲜，但由于它是一个相对低效的过程，因此没有得到同样程度的应用。使用“x 射线靶”将电子转换成 x 射线。这是一种非常致密的金属，像钽或钨一样，可以迅速使电子减速。当电子减速时，会产生 x 射线，但转化率很低。由于人们对伽马射线的担忧，需要一种能够像伽马射线一样穿透的基于加速器的方法，因此，世界各地迅速建立了 x 射线设施，并迅速成为消毒的主流选择。在大多数情况下，它可以是一个从伽马射线到 x 射线的简单转换，因为它们具有非常相似的材料兼容性，您可以使用现有的辐射标准，验证过程是相同的。它还能处理大量的射线，如伽马射线和电子束。我们可能会看到从伽马射线到 x 射线灭菌的迁移，但由于材料兼容性问题，您不太可能看到目前 EO 灭菌产品的很大一部分转移到 x 射线。
对 EO 的担忧：约占市场的 50%
环氧乙烷是一种非常有效的灭菌方法，每年在美国被用于对数十亿个器械进行灭菌。自 20 世纪 40 年代以来，它一直被用于对医疗产品进行消毒。然而，这种方法正面临着最严格的审查。2016 年，美国环保署 (EPA) 使用其综合风险信息系统 (IRIS) 工具将 EO 重新归类为人类致癌物。该计划旨在确定和描述化学品对健康的危害。业界对做出这一决定的模型背后的科学存在重大争议，但该环保署没有让步。一旦做出这种分类，就很难让公众相信它可以安全处理。虽然这项技术可以安全地使用环氧乙烷，但政治和公众的压力仍然存在。由于其他设施产能不足，即使这些设施中的一个被关闭，人们也担心器械短缺。这将是医疗保健行业的一个重大供应链危机。公司知道并认识到这一点——许多公司开始对冲他们的赌注，将部分或全部的灭菌需求转移到其他国家/地区，如墨西哥、哥斯达黎加和多米尼加共和国等。
寻找 EO 的替代方案并非易事。在寻找 EO 的有效替代品时，存在三个主要挑战：可扩展性、材料兼容性以及灭菌剂穿透器械上最难灭菌位置的能力。当谈到可扩展性时，许多人没有意识到使用 EO 灭菌的产品的绝对数量。仅在美国，每年就有 200 亿个器械使用 EO 进行处理。其他替代方式，如蒸发过氧化氢 (VH2O2)、二氧化氯、二氧化氮等，目前没有 EO 那么大的数量或灭菌室。许多大型工业 EO 室在每个灭菌负荷中可以容纳 20-30 个托盘的产品。采用这些替代模式的一些公司正在讨论扩大规模，以更大的灭菌器，可以容纳多个托盘，但现在还没有大量和大尺寸的灭菌室。需要数年的时间才能建立所需的基础设施和足够的工厂来处理这一数量。第二个挑战（材料兼容性）很重要。虽然辐照设施可以处理大量产品，但相当大比例的 EO 灭菌产品与辐射不兼容。辐射可以在许多聚合物中引起交联或链断裂，从而对器械的功能产生不利影响。最后，灭菌剂穿透设备中难以灭菌的位置以达到所需的无菌保证水平 (SAL) 的能力是第三个挑战。这些位置包括长而窄的管腔、配合面、闭孔和堵头。包装本身也可能对灭菌提出额外的挑战。灭菌剂必须穿透多个包装层。这可能包括瓦楞纸运输箱（在某些情况下仍使用收缩包装）、货架纸箱，以及潜在的多个无菌屏障系统 (SBS)。作为一种气体，EO 在其通过包装和进入 设备位置的能力是无与伦比的，这是其他气体灭菌剂无法做到的。如果客观地看待 EO，是的，它在毒性方面有缺点，但它也有很多优点，包括它的穿透能力、材料兼容性、长期的监管历史和可用性。
监管
当涉及到有关灭菌方法的法规和标准时，并非所有模式都有自己专门的验证和监管标准。FDA 将灭菌剂分类为已建立的 A 类（具有长期安全使用历史的方法，存在批准的共识标准），这些方法包括 EO、辐射、湿热、干热等方法，并且从 2024 年 1 月开始，VH2O2 被添加到该类别中。这部分是由于 FDA 最近承认 ISO 22441 是共识标准。已建立的 B 类方法是指没有 FDA 认可的共识标准，但有大量关于该方法的开发、验证和常规控制的可用公开信息的方法。已确定的 B 类例子是利用 EO 的臭氧和柔性袋系统。第三类是新型灭菌方法类。这些方法将受到最严格的监管审查，而大多数替代模式将属于这一类。现在 VH2O2 已经有了一个标准，随着更多的数据和使用历史的出现，这个框架可能会被用作开发二氧化氯、二氧化氮和其他方法的特定标准的模板。在没有特定标准的情况下，这些新方法必须使用 ISO 14937 来验证其工艺，其中 ISO 14937 是一个广泛的通用标准，概述了灭菌剂的特性要求，以及灭菌工艺的开发、验证和常规控制。通常，只要有与灭菌方法相关的标准，就更容易获得 FDA 的许可。这些新方法可能会面临额外的监管审查，并在提交的监管文件中提出更多问题。原因就在于它们是新的方法，监管机构不知道自己不知道什么。而监管机构往往过于谨慎而犯错误。
一个行业合作的机会
我最近参加了 2024 年 3 月在德国慕尼黑举行的一个行业科学交流活动，该活动由 J&J、Medtronic 和 TÜV SÜD 主办。交流的参与者包括来自医疗器械公司、包装公司、灭菌供应商、合同实验室、监管机构（包括美国食品药品监督管理局 (FDA) 和公告机构 TÜV SÜD）的利益相关者。科学交流的目标是加速采用这些替代方法，其中一些方法已经存在了几十年，但从未被广泛采用。我们面临的挑战是，作为一个行业，如何合作生成数据，并找到更容易采用这些替代方法的途径。会议重点介绍了两个案例研究，其中不同的利益相关者聚集在一起合作解决问题。其中一个案例研究是 DuPont MPTP 项目，其中一家材料科学公司进行了制造变更，影响了高度管制行业中使用的关键材料。DuPont 找到了一种方法来验证在更新资产上生产的 Tyvek®，而不需要最终用户客户单独验证所有产品。他们涉及整个价值链，寻求 FDA 和公告机构的早期支持，并包括无菌包装制造商和医疗器械制造商的参与。第二个案例研究是关于 NASA 和喷气推进实验室 (JPL) 从火星带回样本的项目。他们与医疗器械灭菌专家和其他利益相关者合作，设法确保样品返回罐能够充分消毒并安全返回地球。他们的行星保护官员表示，他们深感有责任确定火星样本是否安全返回地球，该样本可能携带有生命形式或复杂分子，能够与地球上的生物过程相互作用。这两个案例研究是我们可以借鉴的例子，以合作产生数据，从而加速采用这些替代灭菌方法。正在计划今后的后续会议。
医疗包装行业将何去何从？
这些较新的方法适用于很多产品，但并非适用于所有产品。因此，业界需要继续专注于共同努力，更好地了解这些替代方法，并生成安全性和材料兼容性数据，以加速采用。
包装可能需要改变。我们可能不得不以不同于今天的方式来展示产品的灭菌过程。除了通过包装和产品渗透的挑战之外，还有一个额外的问题。许多气体方法要么与纤维素不相容，要么不推荐使用，因为它会吸收灭菌剂。这将意味着不能用于瓦楞纸箱、纸标签、纸包装或 IFU。我们可能需要进行延期包装，只对初级包装中的产品进行灭菌，然后添加标签、IFU，灭菌后将产品装入货架纸箱和瓦楞纸运输箱。如果能在内部消毒，这就容易多了，但如果必须把它运到几百英里外的合同灭菌机构，还要保护产品和 SBS 不受损害，那就很有挑战性了。如果这些方法能够扩大规模，以处理目前使用环氧乙烷和伽马射线进行的大量工作，则必须解决这一后勤挑战。
总之，我们只是没有这些新方法的相同数据和经验，在我们能够找到一些已确定的问题的答案之前，EO 和伽马射线将不得不存在相当一段时间，我们必须继续寻找更安全地使用它们的方法。